A hypertoniás beteg állapotát és kezelését befolyásoló kardiovaszkuláris rizikótényezők

Alföldi Sándor

1.     A hypertonia kardiovaszkuláris kockázata: új definíció és terápiás küszöbértékek

Számos obszervációs vizsgálat igazolta, hogy a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás folyamatos és lineáris és független kapcsolatban van mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomással [1-2]. Az összefüggés a legszorosabb a stroke-kal, melyet így a legfontosabb „hypertoniával kapcsolatos” szövődménynek tekinthetünk, ennél kevésbé szoros, de ugyancsak lineáris a kapcsolat a coronaria eseményekkel, a szívelégtelenséggel, a perifériás artériás betegséggel, a végstádiumú vesebetegséggel és a vascularis dementiával [1,4]. Ez és a hypertonia rendkívül magas populációs prevalenciája (világszerte a felnőtt lakosság 30-55%-át érinti) [5-6] magyarázza azt, hogy a WHO szerint a vizsgált 26 rizikófaktor közül a hypertonia az első számú halálok úgy a fejlett, mint a fejlődő régiókban [7].

A nagy megfigyeléses MRFIT vizsgálat óta tudjuk, hogy a szisztolés vérnyomás meredekebb kockázatgrádienst jelent minden egyes hypertoniás súlyossági fokozatban a koszorúér-betegségből eredő morbiditás és mortalitás tekintetében, mint a diasztolés vérnyomás [9]. Az eddigi legnagyobb obszervációs vizsgálatokból származó metaanalízis [12] szerint, amelyet közel egymillió fiatal és középkorú, kardiovaszkuláris betegség nélküli egyén adatai alapján végeztek 55 évnél fiatalabb egyénekben mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás függetlenül és hasonló mértékben prediktív a stroke-ra és a coronaria mortalitásra, míg a pulzusnyomás hozzájárulása kicsi. Ezzel szemben a középkorú és az idősebb hypertoniás, több kardiovaszkuláris kockázati tényezővel vagy társuló klinikai betegségekkel rendelkező egyénekben a szisztolés- és a pulzusnyomás jelentősebb prediktív értékű a kardiovaszkuláris események tekintetében. A kockázat fokozódása a 115 Hgmm szisztolés és 75 Hgmm diasztolés értékektől kezdődik és minden 20/10 Hgmm vérnyomásnövekedés megduplázza a kardiovaszkuláris betegségek kockázatát.

Ezért a legújabb hypertonia irányelvek talán legfontosabb üzenete az, hogy ma már mind a hypertonia diagnózisának, mind a gyógyszeres kezelés megkezdésének küszöbértéke flexibilis az egyén kardiovaszkuláris kockázati szintjétől és kockázati profiljától függően [13-14]. Például nagy, vagy nagyon nagy kockázatú betegekben már a magas normális vérnyomás kockázata is elfogadhatatlanul magas és a vérnyomás gyógyszeres kezelése ajánlott.

Fontos leszögezni azt is, hogy a mindennapi gyakorlatban a hypertoniás betegek kis hányadának (mindösssze 20-30%) van izolált vérnyomás-emelkedése, míg a nagy többségnek további kockázati tényezői is vannak [15-17]. Így a hypertonia gyakran jár együtt metabolikus rizikófaktorokkal, azaz abdominális obesitással, valamint a cukor- és zsíranyagcsere károsodásával. Ráadásul, amikor ezek együttesen vannak jelen, a vérnyomás és a metabolikus kockázati tényezők egymást potenciálják az egyes összetevők összegénél nagyobb teljes kardiovaszkuláris kockázathoz vezetve [15,18]. Végül bizonyítékok vannak arra is, hogy a nagy kardiovaszkuláris kockázatú egyéneknél (metabolikus szindróma, vesebetegség, kardiovaszkuláris betegség) az antihipertenzív kezelés célértékei szigorúbbak (<130/80 Hgmm) azoknál, melyeket a kisebb kockázat esetén használunk [13]. 

A prospektív obszervációs vizsgálatok szerint 10 Hgmm szisztolés vérnyomáscsökkentés a stroke mortalitás mintegy 40%-os és a koszorúér mortalitás 30%-os csökkenésével jár [12]. A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok metaanalízise során ezzel szemben azt találták, hogy a hagyományos antihipertenzív terápiával elért átlagos (10-12/5-6 Hgmm-es szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkentés a becsült értéknek megfelelően 38%-kal mérsékelte a stroke, - ám a számítottól eltérően - mindössze 16%-kal a koszorúérbetegség kockázatát [1]. Ezen, hagyományos antihipertenzív stratégiával kezelt hypertoniás egyének kardiovaszkuláris kockázata ugyancsak lényegesen meghaladta a kor és nem szerint illesztett normotenzív populációét [19]. Ezt a különbséget, amit Glasgow-paradoxonnak is neveznek, számos tényező magyarázhatja. Közülük talán a legfontosabb, hogy az egybehangzó felmérések szerint a napi gyakorlatban a <140/90 Hgmm-es vérnyomás célértéket a kezelt hypertoniások körében mindössze maximum 35-60%-ban sikerül elérni, azaz a kezelt hypertoniások felének-kétharmadának vérnyomása a kezelés ellenére magas [20].

Megfelelően titrált kombinációs kezeléssel a nagy klinikai vizsgálatokban a <140/90 Hgmm célérték esetén a diasztolés vérnyomást a betegek több mint 90%-ában, a szisztolést pedig több mint 60%-ban sikerült elérni [13].  Ehhez az esetek többségében kettős, de nem ritkán hármas vagy még több szerből álló kombináció volt szükséges és a legjobb eredményeket a fix kombinációs kezdő terápiával érték el (31). Emellett vannak meggyőző adatok arra nézve is, hogy fokozott kardiovaszkuláris kockázatú hypertoniásokban a vérnyomás célérték elérésének gyorsasága is alapvető a kockázat megfelelő csökkentése érdekében (lényegesen előnyösebb 1-3 hónapon belül)[21].

Egyidejű multiplex kardiovaszkuláris rizikócsökkentés

A megfigyeléses vizsgálatok szerint a szakorvoshoz forduló hypertoniások több mint 80%-ának további 3 kockázati tényezője volt [32]. A nagy, globális megfigyeléses INTERHEART tanulmány szerint amennyiben a hypertonia mellett további 3 rizikófaktor is jelen volt, akkor 20x nagyobb volt a valószínűsége a szívinfarktus bekövetkezésének [33].

Fontos új terápiás stratégiát eredményezett az eddigi legnagyobb európai randomizált, hypertonia vizsgálat, az ASCOT tanulmány (30), amelyet olyan jól beállított vérnyomású hypertoniás, és legalább három további kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegekben végeztek, akiknél egyidejű koszorúérbetegség nem állt fenn és az átlagos szérumkoleszterinszint mindössze 5,5 mM/l volt. A tanulmány lipidcsökkentő ágában (ASCOT LLA), a betegek random módon 10 mg atorvastatint vagy placebót kaptak és az eredmények szerint az atorvastatin kezelés olyan szignifikánsan csökkentette a koszorúérbetegség és a stroke kockázatát, hogy a vizsgálatot etikai okokból a tervezett idő előtt le kellett állítani (34). A vizsgálat 3,3 éves követése során az alkalmazott atorvastatin kezelés a kombinált primer végpont, azaz a halálos koszorúérbetegség és a nem halálos szívinfarktus kockázatát 36%-kal csökkentette (p=0,0005) és ez átlagosan 1,1 mM/l összkoleszterin és 1 mM/l LDL koleszterin csökkenés mellett történt. A tanulmány eredményei, valamint egy nagy metaanalízis alapján (36) kialakított legújabb irányelvek (13-14) szerint a statin terápia indokolt a koleszterin szinttől függetlenül minden olyan 80 évesnél fiatalabb hypertoniás betegekben, akiknek nagy a kardiovaszkuláris kockázata (Framingham modell szerinti 10 éves kardiovaszkuláris esemény kockázat ≥20%, a SCORE modell szerinti kardiovaszkuláris halálozási kockázat ≥5%).

Az ASCOT 2x2 tanulmány [35] az ASCOT tanulmány előre elhatározott alvizsgálata pedig azt találta, hogy szinergiák vannak az egyes vérnyomáscsökkentő terápiák és a statin kezelés között.  A vizsgálat szerint jelentős további kardiovaszkuláris kockázatcsökkentés érhető el akkor, ha az atorvastatint az amlodipinen alapuló, perindoprillel kiegészített vérnyomáscsökkentő kombinációhoz adták ahhoz képest, amit a hagyományos, béta-blokkoló-diuretikum kezeléshez adott atorvastatin kombináció ért el. Az újabb antihipertenzív kombinációs kezelés+atorvastatin a kardiovaszkuláris események (úgy a stroke, mint a koszorúér események) kockázatát 50%-kal csökkentette 3,5 év alatt a hagyományos antihipertenzív kezeléshez képest. 

Összefoglalva alapvető jelentőségű, hogy hypertoniás egyénekben nemcsak a vérnyomást, hanem az összes befolyásolható kardiovaszkuláris rizikófaktort kell egyidejűleg és a beteg terápiás együttműködésének növelése, valamint a mielőbbi célérték elérés érdekében lehetőleg fix-kombinációs készítményekkel kezelni, azaz célkeresztbe került egy új antihipertenzív terápiás stratégia.

Irodalom:

1.        MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler J. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335:765–774.

2.        Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913.

3.        European cardiovascular disease statistics, British Heart Foundation 2000 www.dphpc.ox.ac/UKbhfhprg.

4.        Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 1996; 275:1571–1576.

5.        Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365:217–223.;

6.        Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR, Giampaoli S, Hense HW, Joffres M, Kastarinen M, Poulter N, Primatesta P, Rodriguez-Artalejo F, Stegmayr B, Thamm M, Tuomilehto J, Vanuzzo D, Vescio F. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States. JAMA 2003; 289:2363–2369.

7.        Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ, Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360:1347–1360.

8.        Franklin SS, Gustin W 4th, Wong ND, Larson MG, Weber MA, Kannel WB, Levy D. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: the Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:308–315.

9.        Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group Relationship between baseline risk factors and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Prev Med 1986; 15: 254–273.

10.     Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E, Boissel JP, Coope J, Ekbom T, Gueyffier F, Liu L, Kerlikowske K, Pocock S, Fagard RH. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355:865–872.

11.     Gasowski J, Fagard RH, Staessen JA, Grodzicki T, Pocock S, Boutitie F, Gueyffier F, Boissel JP, INDANA Project Collaborators.Pulsatile blood pressure component as predictor of mortality in hypertension: a meta-analysis of clinical trial control groups. J Hypertens 2002; 20:145–151.

12.     Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903–1913.

13.     The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the ESH and of the ESC. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007, 25:1105–1187.

14.     A Magyar Hypertonia Társaság Szakmai Irányelvek Bizottsága. A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Szerk: Kiss I, Hypertonia és Nephrologia 2008, 12: (Suppl 2): 85-154.

15.     Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3–S10.

16.     Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J 1988; 116:1713–1724.

17.     Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Friz HP, Grassi G, Giannattasio C, Sega R. Relationship of office, home, and ambulatory blood pressure to blood glucose and lipid variables in the PAMELA population. Hypertension 2005; 45:1072–1077.

18.     Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group Relationship between baseline risk factors and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Prev Med 1986; 15: 254–273.

19.     Isles CG, Walker LM, Beevers GD et al., Mortality in patients of the Glasgow Blood Pressure Clinic. J Hypertension, 1986; 4: 141-156.

20.     Wang YR, Alexander GC, Stafford RS. Outpatient hypertension treatment, treatment intensification, and control in Western Europe and the United States. Arch Intern Med. 2007; 167:141-147.

21.     Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet, 2004, 363: 2022–31.

22.     Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL, for the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342:905–912.

23.     Opie LH, Schall R. Old antihypertensive and new diabetes. J Hypertens, 2004; 22:1453–1458.

24.     Messerli FH, Grossman E, Leonetti G. Antihypertensive therapy and new onset diabetes. J Hypertens 2004; 22:1845–1847.

25.     Skarfors ET, Selinus KI, Lithell HO: Risk factors for developing non-insulin dependent diabetes: a 10 year follow up of men in Uppsala, BMJ. 1991;303(6805):755-60.

26.     Dunder K, Lind L, Zethelius B, et al.: Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. BMJ. 2003;326(7391):681.

27.     Davey Smith G, Bracha Y, Svendsen KH, Neaton JD, Haffner SM, Kuller LH. Incidence of type 2 diabetes in the randomized multiple risk factor intervention trial. Ann Intern Med 2005; 142:313–322.

28.     Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Borgioni C, Gattobigio R, Filippucci L, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004; 43:963–969.

29.     Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patients with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent controlled randomized trials? J Hypertens 2002; 20:2099–2110.

30.     Dahlöf B on behalf of the ASCOT  investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding endroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

31.     Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. N Engl J Med 2008;359:2417-28.

32.     Mancia G. Cardiovascular risk profile and blood pressure control in Italian hypertensive patients under specialist care. J Hypertens 2004;22:51-57.

33.     Yusuf S, Hawken S, Ounpuus S et al., Effect of potentially modifiabel risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet, 2004;364:937-952.

34.     Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al. for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–1158.

35.     Sever, P, Dahlöf B, Poulter N on behalf of the ASCOT Steering Committee Members.Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. European Heart J, 2006; 27:2982-2988.

36.     Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267–1278.